Μια νέα κατηγορία αντικαρκινικού φαρμάκου που βρίσκεται σε στάδιο ανάπτυξης επέφερε τη συρρίκνωση των όγκων στο μισό σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο που συμμετείχαν σε κλινική δοκιμή, χωρίς να προκαλέσει τις σοβαρές παρενέργειες που είχαν παρατηρηθεί σε παλαιότερες εκδοχές του ίδιου τύπου φαρμάκων, σύμφωνα με πρόσφατη έκθεση.
Η θεραπεία χρησιμοποιεί αντισώματα αγωνιστών CD40, έναν τύπο ανοσοθεραπείας που ενεργοποιεί το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού ώστε να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα. Αν και αυτή η κατηγορία φαρμάκων δείχνει πολλά υποσχόμενη εδώ και δύο δεκαετίες, η ανάπτυξή της είχε ανακοπεί λόγω σοβαρών παρενεργειών, όπως εκτεταμένη φλεγμονή, χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων και ηπατοτοξικότητα, ακόμη και όταν οι δόσεις ήταν μικρές.
Συστηματική απόκριση από τοπική θεραπεία
Στην κλινική δοκιμή συμμετείχαν δώδεκα ασθενείς με διάφορους τύπους προχωρημένου καρκίνου, μεταξύ των οποίων μελάνωμα, καρκίνος των νεφρών και καρκίνος του μαστού. Σε έξι από αυτούς παρουσιάστηκε συρρίκνωση των όγκων, ενώ σε δύο περιπτώσεις οι όγκοι εξαφανίστηκαν πλήρως.
Η δράση του φαρμάκου δεν περιορίστηκε στους όγκους που δέχθηκαν άμεση έγχυση. Όγκοι σε άλλα σημεία του σώματος επίσης συρρικνώθηκαν ή καταστράφηκαν εντελώς. Ο Χουάν Οσόριο [Juan Osorio], πρώτος συγγραφέας της μελέτης, επισκέπτης επίκουρος καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Ροκφέλερ και ογκολόγος στο Κέντρο Καρκίνου Memorial Sloan Kettering, επεσήμανε ότι τόσο σημαντική μείωση ή ακόμα και πλήρης ύφεση σε τόσο μικρό δείγμα ασθενών είναι «αξιοσημείωτο».
Μια ασθενής με μελάνωμα είχε δεκάδες όγκους στο πόδι και το πέλμα της, όμως μετά από πολλαπλές ενέσεις σε έναν μόνο όγκο, εξαφανίστηκαν όλοι. Μια ασθενής με καρκίνο του μαστού είχε όγκους στο δέρμα, το ήπαρ και τους πνεύμονες, οι οποίοι εξαφανίστηκαν έπειτα από έγχυση σε έναν μόνο δερματικό όγκο.
Ο Δρ Τζέφρυ Β. Ράβετς (Dr. Jeffrey V. Ravetch), επικεφαλής του Εργαστηρίου Μοριακής Γενετικής και Ανοσολογίας του Πανεπιστημίου Ροκφέλερ, σημείωσε ότι το φαινόμενο αυτό, όπου μια τοπική έγχυση προκαλεί συστηματική απόκριση, «δεν παρατηρείται γενικά σε καμία κλινική θεραπεία», χαρακτηρίζοντάς το ως «άλλο ένα απροσδόκητο αποτέλεσμα της δοκιμής».
Κανένας από τους δώδεκα ασθενείς δεν παρουσίασε τις σοβαρές παρενέργειες που ήταν χαρακτηριστικές των προηγούμενων θεραπειών με CD40. Η ανάλυση ιστών επιβεβαίωσε ότι το φάρμακο ενεργοποίησε έντονη ανοσολογική δραστηριότητα μέσα στους όγκους.
Η πρωτεΐνη CD40, που βρίσκεται στα ανοσοκύτταρα, όταν ενεργοποιηθεί προκαλεί την κινητοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος ώστε να πολεμήσει τους όγκους και να δημιουργήσει ειδικά Τ κύτταρα κατά του καρκίνου. Η βελτιωμένη εκδοχή του φαρμάκου, 2141-V11, δεσμεύεται επιπλέον σε έναν υποδοχέα των ανοσοκυττάρων που ονομάζεται υποδοχέας Fc, ενισχύοντας ακόμη περισσότερο την ανοσολογική απόκριση.
Ο Οσόριο προσέθεσε ότι οι όγκοι γέμισαν με ανοσοκύτταρα – διάφορους τύπους δενδριτικών κυττάρων, κυττάρων Τ και ώριμων κυττάρων Β – τα οποία σχημάτισαν συσσωματώσεις παρόμοιες με λεμφαδένες, κάτι που σχετίζεται με καλύτερη έκβαση της θεραπείας.
Αντιμετώπιση ανθεκτικών μορφών καρκίνου
Ο Δρ Τζον Όερτλ (Dr. John Oertle), επικεφαλής ιατρικός λειτουργός και ειδικός στον καρκίνο στα Envita Medical Centers, που δεν συμμετείχε στη μελέτη, δήλωσε ότι αυτή η προσέγγιση θα μπορούσε να βοηθήσει στη θεραπεία καρκίνων που είναι σήμερα ανθεκτικοί στις υπάρχουσες ανοσοθεραπείες.
Εξήγησε ότι πολλοί ανθεκτικοί καρκίνοι παρουσιάζουν φαινόμενο «ανοσολογικής εξάντλησης», όπου τα κύτταρα Τ δυσλειτουργούν και αδυνατούν να επιτεθούν αποτελεσματικά στα καρκινικά κύτταρα, αν και είναι παρόντα.
Η έγχυση του αγωνιστή CD40 απευθείας σε έναν όγκο μπορεί να «αναπρογραμματίσει» το μικροπεριβάλλον του όγκου, να αποκαταστήσει τη ζωτικότητα του ανοσοποιητικού και να ενθαρρύνει τη διείσδυση κυττάρων Τ, σπάζοντας έτσι την αντίσταση στη θεραπεία. Ωστόσο, όπως διευκρίνισε, σπάνια μία λύση ταιριάζει σε όλους. Ο σχεδιασμός εξατομικευμένων συνδυασμών, προσαρμοσμένων στη βιολογία της νόσου και το ανοσολογικό προφίλ κάθε ασθενούς, είναι κρίσιμος για τη διατήρηση της απόκρισης και τη συνολική βελτίωση.
Καθυστερήσεις από σοβαρές παρενέργειες
Η ανάπτυξη των αντισωμάτων CD40 για αντικαρκινική χρήση έχει απαιτήσει πάνω από είκοσι χρόνια έρευνας. Παρότι οι δοκιμές σε ζώα ήταν εξαιρετικά αποτελεσματικές, οι πρώτες δοκιμές σε ανθρώπους είχαν σοβαρές παρενέργειες όπως εκτεταμένες φλεγμονές, μείωση αιμοπεταλίων και τοξικότητα στο ήπαρ – ακόμη και όταν οι δόσεις ήταν μικρές.
Το 2018, ωστόσο, οι ερευνητές του Εργαστηρίου Μοριακής Γενετικής και Ανοσολογίας του Πανεπιστημίου Ροκφέλερ, υπό την καθοδήγηση του Δρος Ράβετς, σημείωσαν καίρια πρόοδο. Δημιούργησαν μια ενισχυμένη εκδοχή του αντισώματος CD40, την 2141-V11, η οποία αυξάνει την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος μειώνοντας παράλληλα τις παρενέργειες.
Το τροποποιημένο φάρμακο προσκολλάται ισχυρότερα στους υποδοχείς CD40 των ανθρώπινων κυττάρων και ενεργοποιεί δέκα φορές περισσότερο τις αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Αντί της παραδοσιακής ενδοφλέβιας χορήγησης – που προκαλούσε τοξικότητα λόγω της ευρείας παρουσίας υποδοχέων CD40 στα υγιή κύτταρα – στη νέα κλινική δοκιμή, που δημοσιεύθηκε τον Οκτώβριο, οι ερευνητές χορήγησαν το φάρμακο απευθείας στους όγκους.
Επόμενα βήματα και ευρύτερη επίδραση
Τα ευρήματα οδήγησαν στην έναρξη νέων κλινικών δοκιμών σε συνεργασία με το Memorial Sloan Kettering και το Πανεπιστήμιο Duke, οι οποίες βρίσκονται ακόμη σε αρχικό στάδιο. Οι μελέτες αυτές εξετάζουν την επίδραση του 2141-V11 σε καρκίνους όπως της ουροδόχου κύστης και του προστάτη, καθώς και στο γλοιοβλάστωμα, έναν επιθετικό και θανατηφόρο καρκίνο του εγκεφάλου, με σχεδόν 200 ασθενείς να συμμετέχουν μέχρι στιγμής.
Οι ερευνητές επιδιώκουν να κατανοήσουν γιατί ορισμένοι ασθενείς ανταποκρίνονται στη θεραπεία ενώ άλλοι όχι. Για παράδειγμα, οι δύο ασθενείς των οποίων ο καρκίνος εξαφανίστηκε είχαν υψηλά επίπεδα κυττάρων Τ πριν από τη θεραπεία.
Ο Δρ Ράβετς σημείωσε ότι αυτό υποδηλώνει ότι υπάρχουν ορισμένες προϋποθέσεις που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό ώστε το φάρμακο να δράσει αποτελεσματικά, και ότι η ομάδα του προσπαθεί να εντοπίσει αυτές τις λεπτομέρειες στις μεγαλύτερες δοκιμές που βρίσκονται σε εξέλιξη.
Ως γενικότερη πρόκληση στον τομέα της ανοσοθεραπείας κατά του καρκίνου, ο Δρ Ράβετς υπενθύμισε ότι μόλις το 25-30% των ασθενών ανταποκρίνεται στις υπάρχουσες ανοσοθεραπείες. Η μεγαλύτερη δυσκολία, είπε, είναι να προσδιοριστεί ποιοι ασθενείς θα ωφεληθούν πραγματικά.
Ο Δρ Όερτλ κατέληξε ότι, παρότι η δοκιμή βρίσκεται σε πρώιμο στάδιο και αφορά μικρό αριθμό ασθενών, το γεγονός ότι παρατηρείται πλήρης ύφεση σε επιθετικούς καρκίνους μέσω τοπικής έγχυσης αποτελεί «εξαιρετικά ενθαρρυντικό σημάδι».
