Η πρώτη δοκιμή σε ανθρώπους της ακριβούς τεχνικής γονιδιακής επεξεργασίας, γνωστής ως επεξεργασία βάσης, έδειξε πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα για τη διατήρηση υπό έλεγχο των επιπέδων χοληστερόλης.
Η προσέγγιση εγχέει στους ανθρώπους μια θεραπεία που ονομάζεται VERVE-101, η οποία απενεργοποιεί μόνιμα ένα γονίδιο στο ήπαρ που ονομάζεται PCSK9 . Αυτό το γονίδιο ελέγχει το επίπεδο της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) ή της «κακής» χοληστερόλης — ένας βασικός παράγοντας που συμβάλλει στην καρδιακή νόσο.
Η Verve Therapeutics, η εταιρεία βιοτεχνολογίας στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης, που βρίσκεται πίσω από τη θεραπεία, ανέφερε ότι μια εφάπαξ ένεση VERVE-101 μείωσε την ποσότητα της LDL στο αίμα έως και 55% στους συμμετέχοντες στη δοκιμή, οι οποίοι είχαν μια πάθηση που προκαλεί δια βίου υψηλή LDL.
«Είναι ένα τεράστιο επιστημονικό ορόσημο γιατί είναι η πρώτη φορά που μπόρεσαν να δείξουν ότι ένα μόνο ζεύγος βάσεων επεξεργασίας DNA, χρησιμοποιώντας την τεχνολογία CRISPR σε ανθρώπους, είχε κλινικό αποτέλεσμα», λέει ο Ritu Thamman, καρδιολόγος στο Πανεπιστήμιο. του Πίτσμπουργκ στην Πενσυλβάνια. «Από κλινική άποψη, έχει τη δυνατότητα να ανοίξει έναν νέο τρόπο θεραπείας της στεφανιαίας νόσου» που θα μπορούσε να περιλαμβάνει άτομα που λαμβάνουν μια θεραπεία «μια και έξω» αντί να λαμβάνουν καθημερινά χάπια.
Αλλά τα ευρήματα έχουν επίσης προκαλέσει και κριτική. Δύο σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα στη δοκιμή, συμπεριλαμβανομένου ενός θανάτου, έχουν εγείρει ανησυχίες για την ασφάλεια και η τιμή της μετοχής της Verve έπεσε σχεδόν κατά 40% μετά την ανακοίνωση των αποτελεσμάτων παρά την υπόσχεσή τους.
Η Verve ανέφερε τα ενδιάμεσα αποτελέσματα από μια δοκιμή φάσης 1β που διεξήχθη στο Ηνωμένο Βασίλειο και τη Νέα Ζηλανδία, σε μια συνάντηση της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας στη Φιλαδέλφεια στις 12 Νοεμβρίου. Θα συνεχίσει τις δοκιμές το επόμενο έτος στις Ηνωμένες Πολιτείες, αφού έλαβε έγκριση τον περασμένο μήνα από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για την εγγραφή συμμετεχόντων εκεί.
Ακριβείς επεξεργασίες
Χρησιμοποιεί μηχανήματα CRISPR-Cas9 για να κάνει πολύ ακριβείς επεξεργασίες σε ένα γονίδιο —που αλλάζουν χημικά βάσεις μεμονωμένων νουκλεοτιδίων— χωρίς να σπάει τους διπλούς κλώνους του DNA όπως κάνουν άλλες προσεγγίσεις γονιδιακής επεξεργασίας. Η τεχνική αναπτύχθηκε από μια ομάδα με επικεφαλής τον χημικό βιολόγο David Liu στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ στο Κέιμπριτζ της Μασαχουσέτης το 2018.
Με την οριστική απενεργοποίηση του PCSK9 , το VERVE-101 επηρεάζει τα ένζυμα που κωδικοποιούνται από το γονίδιο. Αυτά τα ένζυμα συνήθως προτρέπουν τους υποδοχείς της LDL-χοληστερόλης, που βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες, να κινηθούν μέσα στο κύτταρο. Με λιγότερους διαθέσιμους υποδοχείς για τη δέσμευση της LDL, τα επίπεδά της στο αίμα αυξάνονται. Όταν όμως το PCSK9 απενεργοποιείται, το ένζυμο χάνει τη λειτουργία του, μειώνοντας τα επίπεδα της LDL.
Η θεραπεία στοχεύει στην προστασία από καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά επεισόδια. «Αν η LDL-χοληστερόλη στο αίμα είναι πολύ χαμηλή δια βίου, είναι πολύ δύσκολο να πάθετε καρδιακή προσβολή», λέει ο Sekar Kathiresan, συνιδρυτής και διευθύνων σύμβουλος της Verve.
Το VERVE-101 αποτελείται από δύο μόρια RNA συσκευασμένα σε ένα λιπιδικό νανοσωματίδιο — ένα μόριο mRNA που επεξεργάζεται τις βάσεις αδενίνης στο DNA και ένα μόριο «οδηγό RNA» για την αναγνώριση του PCSK9 . Μετά την έγχυση της θεραπείας, τα ηπατικά κύτταρα προσλαμβάνουν αυτά τα νανοσωματίδια και μόλις εισέλθουν στα κύτταρα μπαίνουν στους πυρήνες. Στη συνέχεια, ο επεξεργαστής βάσης κάνει μια αλλαγή ενός γράμματος στην αλληλουχία γονιδίου PCSK9 , ανταλλάσσοντας μια βάση αδενοσίνης με μια βάση γουανίνης. Αυτό απενεργοποιεί το γονίδιο και εμποδίζει τα ηπατικά κύτταρα να παράγουν πρωτεΐνες PCSK9.
Δοσολογική στρατηγική
Η Verve δοκίμασε τη θεραπεία σε 10 άτομα που είχαν μια απειλητική για τη ζωή κληρονομική ασθένεια που ονομάζεται ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία (HeFH), η οποία προκαλεί υψηλά επίπεδα LDL από τη γέννηση. Η πάθηση, η οποία επηρεάζει περισσότερους από τρία εκατομμύρια ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη, μπορεί να προκαλέσει πρόωρα καρδιακά επεισόδια, μερικές φορές στην παιδική ηλικία. Οι συμμετέχοντες υπέφεραν επίσης από σοβαρή προχωρημένη στεφανιαία νόσο και έλαβαν μέγιστες δόσεις δισκίων μείωσης των λιπιδίων, όπως στατίνες.
Πριν λάβουν το VERVE-101, οι συμμετέχοντες στη μελέτη είχαν μέσο επίπεδο LDL 193 mg/dL. Μετά από 28 ημέρες, οι συμμετέχοντες που έλαβαν είτε υψηλή είτε χαμηλή δόση VERVE-101, τα επίπεδα PCSK9 μειώθηκαν έως και 84%. Τα επίπεδα LDL-χοληστερόλης τους μειώθηκαν έως και 55%.
Αυτή η πτώση είναι μεγάλη σε σύγκριση με τις συμβατικές θεραπείες. “Δεν το βλέπουμε αυτό με τις στατίνες – δεν βλέπουμε ποτέ τόσο μεγάλη διαφορά”, λέει ο Thamman.
Η μείωση της LDL κατά 55% παρέμεινε για 6 μήνες στους συμμετέχοντες που έλαβαν την υψηλότερη δόση VERVE-101. Σε μια προκλινική μελέτη με πιθήκους, η μείωση της LDL-χοληστερόλης διήρκεσε 2,5 χρόνια μετά από μία μόνο δόση της θεραπείας.
«Μάθαμε ότι επιτυγχάνουμε διαρκή μείωση της LDL με τη στρατηγική γονιδιακής επεξεργασίας. Αυτό δεν έχει ξαναγίνει ποτέ», είπε ο Κάρολ Γουάτσον, καρδιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες, σε συνέντευξη Τύπου στις 12 Νοεμβρίου, ανακοινώνοντας τα ευρήματα.
Ανησυχίες για την ασφάλεια
Η θεραπεία είχε ορισμένες παρενέργειες: οι συμμετέχοντες παρουσίασαν σύντομα συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, όπως πυρετό, πονοκεφάλους και πόνους στο σώμα, καθώς και μια προσωρινή αύξηση των ηπατικών ενζύμων, τα οποία επανήλθαν στο φυσιολογικό μέσα σε λίγες μέρες.
Όμως δύο ακόμη σοβαρά γεγονότα έχουν εγείρει ορισμένες ανησυχίες. Δύο στους δέκα συμμετέχοντες παρουσίασαν καρδιαγγειακά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένου ενός που πέθανε από καρδιακή προσβολή πέντε εβδομάδες μετά τη λήψη του VERVE-101, ενώ ένας άλλος που είχε καρδιακή προσβολή μετά από μία ημέρα. Ένα ανεξάρτητο συμβούλιο ασφαλείας κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το πρώτο συμβάν αναμενόταν σε άτομα που είχαν τόσο προχωρημένη καρδιακή νόσο και δεν σχετιζόταν με τη θεραπεία. Το συμβούλιο συνέστησε τη συνέχιση της εγγραφής στη δοκιμή χωρίς αλλαγές στο πρωτόκολλο φαρμάκων.
Ορισμένοι αναλυτές κατηγόρησαν την απότομη πτώση της τιμής της μετοχής της Verve για το γεγονός ότι υπάρχουν ανησυχίες για την ασφάλεια και λένε ότι οι δυνητικά επικίνδυνες γονιδιακές θεραπείες είναι δύσκολο να πωληθούν για ασθένειες που λειτουργούν με συμβατικές θεραπείες. Θα πρέπει να δοθεί προτεραιότητα στις γονιδιακές θεραπείες για καταστάσεις που δεν έχουν διαθέσιμες θεραπείες, λένε ορισμένοι ερευνητές.
«Το συναίσθημα της πρόκλησης όταν υπάρχουν βιώσιμες εναλλακτικές θα είναι μια πρόκληση. Ο χρόνος θα δείξει αν το μη σπάνιο είναι βιώσιμο», έγραψε ο Μάικλ Τόρες, εξειδικευμένος βιολόγος καρκίνου και συνιδρυτής της εταιρείας γενετικών φαρμάκων ReCode Therapeutics, σε μια ανάρτηση στο X, πρώην Twitter.
«Από επιστημονικής άποψης, υπάρχουν ακόμη πολλά πράγματα όσον αφορά την αντιμετώπιση ορισμένων από τις βασικές πτυχές αυτής της τεχνολογίας», λέει ο Luigi Naldini, γονιδιακός θεραπευτής στο Πανεπιστήμιο Vita-Salute San Raffaele στο Μιλάνο, Ιταλία. «Η θεραπεία με νανοσωματίδια είναι ακόμα σε πρώιμα στάδια όσον αφορά την ανεκτικότητα».
Στοχευμένες αλλαγές
Υπάρχουν και άλλα άγνωστα πεδία σχετικά με τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις αυτών των γενετικών αλλαγών, λέει ο Naldini.
Οι προσεγγίσεις γονιδιακής επεξεργασίας ενέχουν τον κίνδυνο «να βρεθούν εκτός στόχου» τροποποιήσεων σε άλλα σημεία του γονιδιώματος. Σε μελέτες σε ζώα, η ομάδα του Verve δεν βρήκε καμία επεξεργασία εκτός στόχου σε ποντίκια και καμία ένδειξη ότι οι αλλαγές στο γονίδιο PSCK9 έγιναν κληρονομήσιμες σε πιθήκους. Η Verve στοχεύει να επιλέξει την καλύτερη θεραπευτική δόση από τη δοκιμή του επόμενου έτους και να ξεκινήσει μια δοκιμή φάσης 2 το 2025.
Η εταιρεία πρέπει επίσης να παρακολουθεί τους συμμετέχοντες στη δοκιμή για 14 χρόνια, σύμφωνα με την εντολή του FDA για θεραπείες γονιδιακής επεξεργασίας. «Αυτή είναι μια μελέτη γονιδιακής επεξεργασίας — αλλάζετε το γονιδίωμα για πάντα. Η ασφάλεια θα είναι υψίστης σημασίας, ειδικά επειδή υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμες ασφαλείς και αποτελεσματικές στρατηγικές για τη μείωση των λιπιδίων», δήλωσε ο Watson στη συνέντευξη Τύπου.
